Ny studie visar att aggressiv prostatacancer kan upptäckas tidigare


Foto: Juan Jose Alonso

Prostatacancer är en vanlig sjukdom hos äldre män, framför allt i västvärlden. Det finns starka evidens i litteraturen, för att de män som har en aggressiv form av prostatacancer har förhöjda nivåer i blod och i tumören, av transforming growth factor b (TGFb) som är en tillväxtfaktor. TGFb har flera effekter på celler i normalfallet, den kan instruera cellerna att sluta att växa men har hos cancerceller visat sig kunna påverka cellernas förmåga att bli rörliga och metastaserande, via specifika intracellullära signaleringsproteiner som kallas Smads. Signalerna överförs via unika receptorsystem som när TGFb binder till dem, via fosforylering aktiverar Smads. Under lång tid har forskningsfältet försökt förstå hur TGFb kan aktivera andra signalvägar såsom PI3K-signalkedjan.

I en studie som har genomförts av forskare vid Umeå och Uppsala Universitet har man nu kunnat kartlägga den serie av händelser som ökar förståelsen för hur TGFb också kan aktivera PI3K. De har funnit att TRAF6, som är ett ubiquitinligase som forskarguppen tidigare har påvisat binder till TGFb Type I receptorn (TbRI), också rekryterar p85a till det aktiverade TbRI-complexet. Den katalytiska effekten av TRAF6, orsakar en polyubiquitinering av p85a i en specifik del av proteinet, på dess lysiner; K513 och K519, vilket i sin tur befrämjar aktiveringen av PI3K, vilket sker då p110a, den katalytiska subenheten av PI3K, frigörs från den normala inhiberingen av p85a.

Forskargruppen visar också att signaleringskomplexet återfinns i cellmembranet på prostatacancerceller som stimuleras med TGFb, vilket leder till en aktivitet i cellmembranet som är kopplat till cellerna rörlighet. Samma mekanismer påvisas också av forskargruppen, i aktiverade makrofager, vilket gör det troligt att det rör sig om en generell mekanism för hur TGFb via TRAF6 och PI3K, reglerar cellers motilitet som också är en viktig del i deras metastaseringsförmåga.

Intressant nog, så återfinns också ett Smad-protein; Smad7, som klassifieras som en inhibitorisk Smad, som en viktig aktör för att facilitera den stimulatoriska effekten av TGFb för att aktivera PI3K. Hur TGFb aktiverar s.k Smad-oberoende cellulära svar, har under de senaste 20 åren varit föremål för ett stort intresse i forskningsfältet, vilket gör studien av Hamidi et al., till ett viktigt framsteg för att belysa de hittills i stort sett okända bakomliggande molekylära mekanismerna.

Studien påvisar också att man i vävnadsmaterial från aggressiva former av prostatacancer med hjälp av en ny teknik, s.k in situ proximity ligation assay (PLA) kan påvisa att Lys63-ubiquitinering av p85a sker i stor utsträckning. Detta fynd kan möjliggöra att det de män som riskerar att utveckla en aggressiv form av prostatacancer skulle kunna upptäckas tidigare och motiverar framtida studier i större kliniska material.

Referens: TGF-β promotes PI3K-AKT signaling and prostate cancer cell migration through the TRAF6-mediated ubiquitylation of p85αScience Signaling Juli (2017).

Studien har genomförts av forskare vid Umeå Universitet och Uppsala Universitet under ledning av professor Marene Landström, Institutionen för Medicinska Biovetenskaper i samarbete med professor Carl-Henrik Heldin, Ludwig Institutet för Cancerforskning, Uppsala Universitet.


Läs mer