Nya strategier för design av läkemedel


Foto: Andre Armas

Ett läkemedel kan definieras som en molekyl som interagerar med, och påverkar funktionen hos, ett biologiskt system. Forskningen inom läkemedelskemi utvecklas ständigt, och idag kan man angripa allt mer komplexa biologiska system. Den här avhandlingen inkluderar två projekt som båda fokuserar på design av läkemedel mot multikomponentsystem, vilket syftar på biologiska system där man vid läkemedelsdesign måste ta hänsyn till flera olika komponenter.

I det första projektet är det långsiktiga målet att utveckla ett vaccin mot ledgångsreumatism. Detta är en autoimmun sjukdom där immunförsvaret inte längre kan skilja kroppens egna beståndsdelar från främmande material, vilket leder till att brosk i de egna lederna börjar brytas ner. Man vet inte vad som orsakar sjukdomen, men man vet att den är genetiskt kopplad till klass II MHC-proteiner. Dessa proteiner presenterar icke kroppseget material för T-cellreceptorer, vilket triggar immunceller och därmed immunförsvaret. Ett läkemedel med detta biologiska system som mål måste därför samtidigt kunna interagera med ett klass II MHC-protein och en T-cellreceptor, vilket leder till ett komplext multikomponentsystem.

Ett fragment från kollagen II (CII259–273), som förekommer i brosk, interagerar med dessa proteiner och kan lindra symptom och häva motsvarande sjukdom i möss. Vi har undersökt hur modifieringar av detta fragment påverkar proteinerna, för att undersöka mekanismen bakom initiering av ett immunförsvar. Detta har visat på ett mycket känsligt multikomponentsystem. Även till synes minimala förändringar påverkar hur CII259–273 interagerar med klass II MHC-proteinet, vilket i sin tur påverkar presentationen till T-cellreceptorer.

I det andra projektet är det långsiktiga målet att utveckla ett universellt motmedel mot nervgaser, som används vid kemisk krigsföring. Nervgaser fungerar genom att blockera det livsnödvändiga proteinet acetylcholinesteras (AChE) som ansvarar för att avsluta nervsignalering. Exponering för nervgaser leder till överstimulering av nervsystemet och även en mycket liten dos kan vara dödlig. Det finns medicinska motmedel som kan häva nervgasernas effekt, men deras effektivitet är beroende av vilken nervgas som blockerar AChE. Därmed finns det ett behov av nya motmedel som kan interagera med det multikomponentsystem som består av AChE blockerat av olika nervgaser.

Vi presenterar en strategi för design av motmedel som går ut på att man först identifierar en molekyl som interagerar med AChE oberoende av vilken nervgas som blockerar proteinet. I nästa steg bygger man vidare på denna molekyl för att introducera en komponent som kan utföra den kemiska reaktion som är nödvändig för att avlägsna nervgasen från AChE. På så sätt har vi utvecklat en molekyl som kan interagera med AChE på olika sätt beroende på vilken nervgas som blockerar proteinet, och kan häva effekten av samtliga nervgaser som vi har undersökt.

Referens: Design strategies for new drugs targeting multicomponent systems: focusing on class II MHC proteins and acetylcholinesterase


Läs mer